През есента на 1842 година Жул Жанен, новоназначеният директор на Италианския театър в Париж поръчва опера на Доницети. Жанен иска нова комична творба, в която да се изявят най-добрите му певци – Луиджи Лаблаш, Антонио Тамбурини,  Джовани Марио и Джулия Гризи.

По същото време, през септември Микеле Акурси, приближен на Доницети, привлича Джовани Руфини, който живее в Париж, да напише либрето за композитора. Доницети иска да използва историята от операта „Сер Маркантонио“ от Стефано Павези по либрето на Анджело Анели, но се нуждае от човек, който да преправи текста, да го съкрати, да прибави нови нюанси. Работата на Руфини не върви леко. Той е заставен да работи изключително бързо и няма почти никаква свобода.  Всяко нещо е абсолютно променено от Доницети. Това кара Руфини да се откаже от правото си и да не пожелае името му да бъде свързвано с либретото.

Независимо от факта, че е прекарал тежко заболяване в този момент, композиторът пише музиката на „Дон Паскуале“ само за осем дни. Операта е сред най-високите образци на буфо жанра от XIX век и безспорен шедьовър на белкантовото изкуство. Забележителният талант на Доницети създава живи музикални образи наред с красивите мелодии и големите и сложни ансамблови сцени.

Операта се изпълнява за първи път на 3 януари 1843 година в Италианския театър в Париж, а премиерата в България е през 1932 с диригента Асен Найденов и режисьора Христо Попов.