Операта следва сюжета на пиеса от испанския драматург Антонио Гарсия Гутиерес. Верди харесва историята за първия дож на Генуа – Симон Боканегра, но вдъхновението се ражда от две емоционални писма на поета Франческо Петрарка. Композиторът пише до Джулио Рикорди:

„Две великолепни писма на Петрарка, едното до дожа Боканегра, другото до дожа на Венеция, с които ги упреква, че се готвят да водят братоубийствена война, защото и двамата са синове на една и съща майка – Италия… Това чувство за една италианска родина в онази епоха е сюблимно! … Всичко това е политическо, не драматично, но един умен човек би могъл да драматизира тези факти.“

Въображението на Верди създава историята на герои, изгубени в собствената си съдба, изгубени в реалността, на която принадлежат.

Симон Боканегра е център на сюжетното развитие, той е носител на основните смисли в творбата, чрез които се реализират всички останали персонажи. За него е невъзможно да намери своето място в действителността, която безвъзвратно е погубила най-съкровените му копнежи. Една от най-забележителните партии за баритон в световното оперно наследство.

Героите във Вердиевата опера са изправени един срещу друг, а гневът е всевиждащият кукловод, който определя действията на персонажите. Любовта е контрапункт на мракобесното настояще и единствената пътека, която води героите към надеждата.

На фона на тежки политически събития и размирици, дожът на Генуа е разкъсван от мъчителни спомени. Влюбен в дъщерята на най-големия си враг Фиеско, щастието му е невъзможно. Младата жена е загинала твърде рано и в неговото съзнание непрекъснато изплува образът на безжизненото ѝ тяло. Боканегра е на път да прекрати жестоките войни в Италия, но поредният заговор слага край на живота му. В последните си мигове той се помирява с Фиеско и успява да се огледа в чистите очи на отдавна изгубената си дъщеря. Сякаш за пръв път открил щастието, Симон Боканегра издъхва.